导读

异种心脏移植从临床实验到真正的临床应用，还有很长的路要走。

来源：健康界

作者：隔壁老赵

在全球首位移植基因编辑猪心患者死亡的104天后，《新英格兰医学杂志》披露详细报告。

这份报告描述了这样一些细节：猪心移植后的第34天，在心内膜心肌活检检测中未发现免疫排斥的迹象，患者体内针对猪的抗体（IgM、IgG）维持在很低的水平；

在最初的7周内，对患者的组织学、抗体和补体的检测中，都没有发现明显的排斥迹象。直到术后的第56天，心内膜心肌活检才显示出病理性抗体介导的排斥。

患者的尸检报告中表明，“猪心脏”所表现出来的特征均与典型的异种移植排斥不符。

尽管研究团队还在积极探索导致这名患者离世的真正原因，但毫无疑问，异种器官移植技术已经向前迈出了一大步。

百年理论迈出第一步

早在20世纪初期，人们就已经开始了探索异种器官移植的可能性。而80年代之前，灵长类异种移植是主要的研究方向，不过均未获得成功。

后来受到脏器来源限制、伦理问题等因素的影响，灵长类动物逐渐被排除在异种脏器供体之外。

由于猪脏器获取方便，生长周期快，大小、形态和功能与人类接近，因此走进了科学家的视野。

基因编辑技术的进步为猪脏器能够移植到人体提供了最有力的技术支持。

据国外权威杂志的报道，2016年美国一个研究团队将一颗三基因修饰猪心移入狒狒体内，异位存活了945天。2018年，一颗经过基因改造过的猪心，被原位移植到狒狒体内后，保持完整功能并跳动了195天。

和传统移植技术相比，经过基因编辑过的猪心脏，显然已经达到了过去几十年都未曾达到的“高度”。

正是在这样的技术积累下，2022年1月7日，美国马里兰州一名患者成功移植了猪的心脏。

本次“捐赠心脏”的转基因猪，共有10处基因被修改。

在这10处修改中，有3种免疫显性异种抗原碳水化合物基因被“敲除”。为了避免猪心生长太大，猪的生长激素受体也被删除。

与此同时，为了减低人体的长期免疫排斥反应，科学家们在猪心细胞中表达了降低凝血、炎症的人类蛋白。

装上猪心的60天

在术后最初的7周内，患者的恢复情况良好，从各个角度看手术似乎都是成功的。

移植后第2天，胸腔闭合，拔除气管插管。

术后第6天，异种移植物以70至90次/分钟的速率保持窦性心律，射血分数（LVEF）提升到55%以上，且在整个术后过程中都保持正常或高动力状态。

术后第12天，患者出现腹痛，但CT结果显示，情况正在缓解，并没有急性缺血或穿孔的迹象。

在最初的几周内，患者能够在没有任何心血管支持的情况下复健，且移植心脏功能正常，没有出现排异。术后第34天心内膜心肌活检显示未见排斥反应。

不过，转折点发生在术后第43天，患者开始出现嗜睡、低血压等症状。研究人员在血液中无细胞DNA的检测中发现，猪巨细胞病毒水平显著提高，显示患者可能出现病毒感染。

经过抗病毒治疗和免疫球蛋白注射，患者症状有所减轻。术后第48天，护理人员还惊奇的发现，患者在过去109天里可以首次独自坐起并向其挥手致意。

但仅仅过了一天，患者的情况就开始急转直下。

术后第49天晚上，患者开始出现血清乳酸水平上升，并伴有低血压和肢端发绀。当晚，他也再次接受了体外膜肺氧合（ECMO）辅助治疗。

值得注意的是，在术后第50天的心内膜心肌活检中，虽然仍然未显示出免疫排斥的典型迹象，但是患者体内针对猪组织的IgG和IgM抗体水平正在不断升高。这也让研究人员猜测，患者可能存在抗体介导排斥反应的非典型表现。

而直到术后第56天，心内膜心肌活检才显示出病理性抗体介导的排斥。

最终，这名首例接受猪心移植的患者还是没能成为“医学奇迹”。整整60天，世界首例猪心移植患者被宣告死亡。

异种器官移植的未来

尽管患者只延长了短短60天的生命，但这仍然是异种器官移植技术向前迈出的一大步。

在《新英格兰医学杂志》发表的一篇评论文章中指出，无论这项研究能否开启异种器官移植的新时代，它都显示了基因和生物工程学进展对现代医疗产生的深远影响。

需要指出的是，短期内异种器官移植还要面临诸多挑战。

今年5月，中国医学科学院学部委员、中国工程院院士胡盛寿在中国医学发展大会中就指出，尽管在过去的十几年中，随着转基因猪的问世，一些单克隆抗体、抗排异药物的产生，以及抗凝血功能的新药机制研发，异种脏器移植取得了比较大的进步，但目前异种心脏移植从临床实验到真正的临床应用，还有很长的路要走。

在对上述患者的尸检中发现，异种移植物的重量几乎增加了一倍；组织学检查显示散在的肌细胞坏死、间质水肿和红细胞外渗，并且没有微血管血栓形成的证据，这些结果与典型的异种移植的排斥反应不一致。

目前马里兰医学中心团队仍在对此进行研究，以确定导致这些变化的机制。

由此可以看出，基因编辑技术还未完全解决异种移植的排斥问题。

上海市器官移植重点实验室主任、上海医学会器官移植分会主任委员朱同玉在接受第一财经的采访中表示，异种移植物在真正进入临床应用前，仍需进一步的优化编辑基因组合，探索更好的免疫耐受诱导策略，也需要关注内源病毒激活等一些列未知问题。

中国人体器官捐献与移植委员会主任委员黄洁夫在接受经济参考报的采访中也表达了相同的观点。他指出，异种移植后几周、几月甚至几年内都有可能发生迟发性排异反应，目前对这些类型的免疫排斥机制还是未知。

“基因改造工程并非只是敲掉靶点基因就代表完全能抗排异了，还需配合一定的免疫方案，确保异种移植成功”黄洁夫说。

此外，黄洁夫还提示了跨物种移植生物安全的隐患。他表示，异种移植还要面对跨物种的病毒感染风险，若盲目开展异种移植临床试验，可能会造成动物身上的未知病毒与病原微生物在人类传播的灾难性后果。

武汉大学人民医院器官移植科主任周江桥也指出，所谓的外部物理洁净手段，无法改变猪的内源性潜在致病基因。目前已知猪体内有18种可以在人与动物中互传的微生物，其中最难消灭的是猪内源性逆转录病毒，对公共卫生安全构成威胁。

参考资料：

经济参考报：一台手术引发的讨论：异种器官移植临床成功有多远？

丁香园：世界首例猪心移植患者为何死亡？团队首次披露研究结果

药明康德：首位猪心移植患者因何去世？《新英格兰医学杂志》发表详细研究

第一财经：首例猪心移植登上《新英格兰医学杂志》 异种移植研究会迎转折吗

责编｜晗寒

封面图来源｜视觉中国